Cisplatina
Pre monoterapiu sa odporúčajú nasledujúce dva dávkovacie režimy: Jedna dávka 50 až 120 mg/m² povrchu tela každé 3 až 4 týždne; 15 až 20 mg/m²/deň počas piatich dní, každé 3 až 4 týždne. Ak sa cisplatina používa v kombinovanej chemoterapii, dávka cisplatiny sa musí znížiť. Typická dávka je 20 mg/m² alebo viac raz za 3 až 4 týždne.
https://cdn.accord-healthcare.com/ie/public/spc/spc_cisplatin_1_mg.ml_concentrate_for_solution_for_infusion_pa_2315.081.001.pdf

Existujú dôkazy, že kombinácie na báze cisplatiny tiež predlžujú prežívanie, keď sa podávajú po chirurgickom zákroku pacientom v resekovanom štádiu II a IIIA.
Burdett S, Pignon JP, Tierney J, et al. Adjuvant chemotherapy for resected early-stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(3):CD011430. Published 2015 Mar 2. doi:10.1002/14651858.CD011430

Karboplatina:
Odporúčaná dávka karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, t.j. klírens kreatinínu > 60 ml/min, je 400 mg/m² ako jednorazová krátkodobá i.v. dávka, podaná infúzne počas 15 až 60 minút. Alternatívne možno na výpočet dávky možno tiež použiť nižšie uvedenú Calvertovu rovnicu:
Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Poznámka: Pomocou Calvertovej rovnice sa celková dávka karboplatiny vypočíta v mg, nie v mg/m².
Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým nie je počet neutrofilov aspoň 2 000 buniek/mm³ a počet krvných doštičiek aspoň 100 000 buniek/mm³. Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravy dávky podľa zvoleného režimu a harmonogramu liečby.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát
https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1916A

Výsledky randomizovaných štúdií ukázali, že karboplatina je aktívna pri NSCLC a že ju možno efektívne integrovať do programov kombinovanej chemoterapie s prínosom pre prežitie porovnateľným s režimami obsahujúcimi cisplatinu.
Oncology 1993;50:37–41
https://www.karger.com/Article/Abstract/227259

Pemetrexed:
Odporúčaná dávka je 500 mg/m²
telesného povrchu (BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m² BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín približne 30 minút po ukončení infúzie s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ciambra-epar-product-information_sk.pdf

Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch,
ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.

Gemcitabín:

Monoterapia
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 3 týždňov. Potom nasleduje týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Kombinovaná liečba
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m² plochy povrchu tela podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní) v kombinácii s cisplatinou. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta. Cisplatina sa podáva v dávkach 75 – 100 mg/m² raz za 3 týždne.

https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=02120


Gemcitabín:
Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Antitumorózny účinok na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa u zvierat vysoká mortalita, ale minimálny antitumorózny účinok. Ak sa však gemcitabín podáva v 3- alebo 4-dňových intervaloch, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významným antitumoróznym účinkom proti širokému spektru tumorov u myší.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), antimetabolit pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleozidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií produkujúcich deoxynukleozidtrifosfátov (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácií deoxynukleozidov a najmä koncentrácie dCTP. Pri druhom mechanizme účinku, dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po pridaní nukleotidu dochádza k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza
V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Docetaxel sa indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinomóm pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.
V kombinácii s cisplatinou sa indikuje na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/taxotere-epar-product-information_sk.pdf


Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov. Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Pri monoterapii je odporúčaný režim:
Prvé tri podania
60 mg/m² plochy povrchu tela, podávané jedenkrát týždenne.
Následné podania
Po treťom podaní sa odporúča zvýšiť dávku lieku Vinorelbine Glenmark na 80 mg/m²
Jedenkrát týždenne, s výnimkou pacientov, u ktorých počas prvých troch podaní dávky 60 mg/m² klesol počet neutrofilov jedenkrát pod 500/mm3 alebo viac ako jedenkrát v rozmedzí 500 až 1 000/mm³. Pri kombinovaných režimoch sa dávka a schéma podávania upravia podľa liečebného protokolu.
Na základe údajov z klinických štúdií sa preukázalo, že perorálna dávka 80 mg/m²
Zodpovedá 30 mg/m² podaným intravenózne a 60 mg/m² zodpovedá 25 mg/m².
Tieto údaje tvorili východisko pre kombinované režimy, pri ktorých sa strieda intravenózne a perorálne podanie, pokiaľ je to výhodnejšie pre pacienta. Pre adekvátnu kombináciu pre správne dávkovanie si môžete vybrať dostupné kapsuly rozličných síl (20 mg, 30 mg).

https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=3350D

Najväčšie skúsenosti s adjuvantnou chemoterapiou sú s vinorelbínom v kombinácii s cisplatinou.
Pignon JP et al.

Vinorelbin je antineoplastický liek, ktorý patrí medzi alkaloidy z rodu Vinca. Na rozdiel od všetkých ostatných alkaloidov z rodu Vinca má vinorelbín zmenenú štruktúru jeho katarantínovej frakcie. Táto na molekulárnej úrovni pôsobí na dynamickú rovnováhu tubulínu v mikrotubulárnom systéme bunky. Inhibuje polymerizáciu tubulínu a prednostne sa viaže na mitotické mikrotubuly, pričom na axonálne mikrotubuly pôsobí až pri dosiahnutí vysokej koncentrácie. Jeho schopnosť špiralizovať tubulín je nižšia než pri vinkristíne. Vinorelbin blokuje mitózu vo fáze G2-M a spôsobuje usmrtenie bunky v interfáze alebo v nasledujúcom mitotickom delení.
https://www.sukl.sk/buxus/docs/download/SPC00727974.pdf

Cisplatina + vinorelbin
Štyristopätnásť pacientov bolo vhodných a hodnotiteľných. V ramene I (cisplatina) bola miera čiastočnej odpovede 12 %. Rameno II (cisplatina a vinorelbín) malo 26 % mieru odpovede (2 % úplné odpovede a 24 % čiastočné odpovede, P = 0,0002). V skupine s cisplatinou a vinorelbínom bola štatisticky významná výhoda, pokiaľ ide o prežívanie bez progresie (medián, 2 vs. 4 mesiace; P = 0,0001) a celkové prežitie (medián, 6 vs. 8 mesiacov; P = 0,0018). Jednoročné prežívanie bolo 20 % v prípade samotnej cisplatiny a 36 % v skupine s kombináciou. V ramene II štúdie bola väčšia hematologická toxicita (81 % granulocytopénia stupňa 3 a 4 oproti 5 % v ramene I). Ostatné toxicity, ako je renálna insuficiencia, ototoxicita a nauzea a vracanie a neuropatia, boli podobné.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.1998.16.7.2459

Karboplatina:
Odporúčaná dávka karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, t.j. klírens kreatinínu > 60 ml/min, je 400 mg/m² ako jednorazová krátkodobá i.v. dávka, podaná infúzne počas 15 až 60 minút. Alternatívne možno na výpočet dávky možno tiež použiť nižšie uvedenú Calvertovu rovnicu:
Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Poznámka: Pomocou Calvertovej rovnice sa celková dávka karboplatiny vypočíta v mg, nie v mg/m².
Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým nie je počet neutrofilov aspoň 2 000 buniek/mm³ a počet krvných doštičiek aspoň 100 000 buniek/mm³.
Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravy dávky podľa zvoleného režimu a harmonogramu liečby.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát
https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1916A

Paklitaxel:
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m
2 podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v deň 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml iba v deň 1 každého 21-dňového cyklu, podaná ihneď po ukončení podávania Abraxanu.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/abraxane-epar-product-information_sk.pdf

Výsledky randomizovaných štúdií ukázali, že karboplatina je aktívna pri NSCLC a že ju možno efektívne integrovať do programov kombinovanej chemoterapie s prínosom pre prežitie porovnateľným s režimami obsahujúcimi cisplatinu.
Oncology 1993;50:37–41
https://www.karger.com/Article/Abstract/227259

Paklitaxel + karboplatina
344 pacientov, medián sledovania bol 74 mesiacov. Exploratoryanalýza preukázala významný rozdiel v prežívaní v prospech adjuvantnej chemoterapie u pacientov, ktorí mali nádory s priemerom ≥ 4 cm (HR, 0,69; CI, 0,48 až 0,99; P = 0,043).
Strauss GM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008;26(31):5043-5051.

Pri zvažovaní použitia ozimertinibu je potrebné určiť stav mutácie EGFR (vo vzorkách nádoru pre adjuvantnú liečbu a vzorkách nádoru alebo plazmy pre lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie) s použitím validovanej testovacej metódy.
Odporúčaná dávka je 80 mg ozimertinibu jedenkrát denne.
Pri adjuvantnej liečbe majú pacienti dostávať liečbu až do recidívy ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Dĺžka trvania liečby počas viac ako 3 rokov sa neskúmala.
Pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom pľúc majú liečbu dostávať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Pri vynechaní dávky osimertinibu sa má vynechaná dávka užiť iba ak do ďalšej dávky ostáva viac ako 12 hodín.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tagrisso-epar-product-information_sk.pdf

V dvojito zaslepenej štúdii ADAURA boli pacienti s resekovaným NSCLC v štádiu IB-IIIA zaradení k liečbe ozimertinibom (n = 339) alebo placebom (n = 343) počas troch rokov. Použitie adjuvantnej chemoterapie pred randomizáciou v štúdii bolo ponechané na rozhodnutie lekára a pacienta. Primárnym cieľom bolo prežitie bez ochorenia (DFS) pri NSCLC v štádiu II – IIIA, sekundárne ciele boli DFS v celej populácii pacientov (IB – IIIA), celkové prežitie a bezpečnosť liečby. Počet pacientov po resekcii NSCLC štádia II – IIIA, ktorí boli živí a bez ochorenia v 24 mesiaci bol 90% (95%CI: 84 – 93) v ramene s ozimertinibom a 44% (95%CI: 37 – 51) v ramene s placebom, HR pre rekurenciu ochorenia alebo smrť: 0,17 (99,06%CI: 0,11 – 0,26, p menej ako 0,001). V celej populácii (IB – IIIA) boli výsledky podobné. Nežiadúce účinky stupňa III a vyššie boli pozorované u 20% pacientov v ramene s ozimertinibom a u 13% v skupine s placebom. Jediné úmrtie súvisiace s liečbou bolo v ramene s placebom (embólia do pľúc).
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tagrisso-epar-product-information_sk.pdf
Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.

Odporúčané dávkovanie pri včasnom NSCLC je je 840 mg každé 2 týždne alebo 1 200 mg každé 3 týždne alebo 1 680mg každé 4 týždne, 1 rok
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sk.pdf

Atezolizumab pri včasnom NSCLC (štádium IB – IIIA) po kompletnej resekcii a adjuvantnej chemoterapii bol porovnaný s najlepšou podpornou liečbou (BSC) v randomizovvanej štúdii IMpower010. Zaradených bolo v pomere 1:1 990 pacientov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo DFS. Najlepší výsledok bol docielený atezolizumabom v podskupine so štádiom II – IIIA a s expresiou PD-L1 na 50% a viac tumorových buniek – medián DFS (v mesiacpch) nebol docielený (95%CI: 42,3 – NE), pri BSC v tejto podskupine bol medián DFS 35,7 mesiaca (95%CI: 29,7 – NE), HR: 0,43 (95%CI: 0,27 – 0,68).
PubMed: Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2021 Sep 23;:]. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357. doi:10.1016/S0140-6736(21)02098-5

Schválenie v EÚ je pre pacientov s vysokým rizikom recidívy, definovaným ako: nádor veľkosti 5 cm a viac, alebo nádory akejkoľvek veľkosti toré sú buď sprevádzané štádiom N1 alebo N2; alebo nádory, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú parietálnu pleuru, hrudníkovú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, recidivujúci laryngeálny nerv, pažerák, stavcové telo, karinu); alebo nádory, ktoré postihujú hlavný bronchus < 2 cm distálne od kariny, ale bez postihnutia kariny; alebo nádory, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou celých pľúc; alebo nádory so samostatným uzlom (uzlami) v rovnakom laloku alebo odlišným ipsilaterálnym lalokom ako primárny.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sk.pdf