400 mg pralzetinibu jedenkrát denne na prázdny žalúdok. V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/gavreto-epar-product-information_sk.pdf

Pralsetinib je indikovaný v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) s pozitivitou fúzie
génu RET (Rearranged during Transfection), ktorí predtým neboli liečení inhibítorom RET.

Pralsetinib je potentný inhibítor proteínkinázy, ktorý je selektívne zacielený na onkogénne fúzie génu RET (KIF5B-RET a CCDC6-RET). Fúzie génu RET patria medzi hlavné onkogénne „drivery“ pri NSCLC. V podmienkach in vitro pralzetinib v klinicky významných koncentráciách inhiboval niekoľko onkogénnych fúzií génu RET silnejšie („potentnejšie“) než off-target kinázy (t. j. kinázy, ktoré nie sú zamýšľaným cieľom jeho pôsobenia) (napr. vykazoval 81-násobne vyššiu selektivitu pre RET než pre VEGFR2). Pralzetinib vykazoval protinádorovú aktivitu v kultivovaných bunkách a v zvieracích modeloch s implantovanými nádorovými bunkami, ktoré reprezentovali viaceré typy nádorov prechovávajúcich onkogénne fúzie génu RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Účinnosť bola skúmaná u pacientov s pokročilým NSCLC s pozitivitou fúzie génu RET v štúdii BLU-667-1101 (ARROW), čo je multicentrické, nerandomizované, otvorené, multikohortové klinické skúšanie fázy I/II. Do štúdie boli zaradení, v samostatných kohortách, pacienti s pokročilým NSCLC s pozitivitou fúzie génu RET, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas chemoterapie na báze platiny, ako aj pacienti, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inej než liečba založená na platine, alebo pacienti, ktorí dovtedy nedostávali žiadnu systémovú liečbu.

Odporúčaná dávka v závislosti od telesnej hmotnosti je:
– menej ako 50 kg: 120 mg dvakrát denne.
– 50 kg alebo viac: 160 mg dvakrát denne.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/retsevmo-epar-product-information_sk.pdf

Selperkatinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora RET (RET, rearranged during transfection).

Selperkatinib inhiboval nemutovaný RET a viaceré zmutované izoformy RET ako aj VEGFR1 a VEGFR3 s hodnotami IC50 v rozpätí od 0,92 nM do 67,8 nM. V iných enzýmových testoch selperkatinib tiež inhiboval FGFR 1, 2 a 3 pri vyšších koncentráciách, ktoré boli ešte stále klinicky dosiahnuteľné. Vo väzbovom teste pri koncentráciách 1 µM selperkatinibu bola pozorovaná významná väzbová aktivita antagonistu (> 50 %) u 5-HT (sérotonín) transportéra (70,2 % antagonista) a α2C adrenoreceptora (51,7 % antagonista). Koncentrácia 1 µM je približne 7-násobne vyššia ako maximálne neviazané plazmatické koncentrácie v účinnej dávke selperkatinibu.

Určité bodové mutácie v RET alebo chromozomálne preskupenia vrátane rámcových (in-frame) fúzií RET s rôznymi partnermi môžu mať za následok konštitutívne aktivované chimérické RET-fúzne proteíny, ktoré môžu fungovať ako onkogénne drivery (ovládače) tak, že podporujú bunkovú proliferáciu línií nádorových buniek. V nádorových modeloch in vitro a in vivo selperkatinib prejavil protinádorovú aktivitu v bunkách nesúcich konštitutívnu aktiváciu RET proteínu, ktorý bol výsledkom génových fúzií a mutácií vrátane CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M a RET M918T. Okrem toho selperkatinib vykazoval protinádorovú aktivitu u myší, ktorým bol intrakraniálne implantovaný od pacienta derivovaný nádor pozitívny na fúzie RET.

Účinnosť sa hodnotila u dospelých pacientov s pokročilým NSCLC pozitívnym na RET fúzie a pacientov s karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na fúzie RET a tiež u dospelých a dospievajúcich pacientov s RET-mutantným MTC zaradených do fázy 1/2 multicentrického, otvoreného, klinického skúšania s jedným ramenom liečby: štúdia LIBRETTO-001.