Odporúčaná dávka atezolizumabu: je buď 840 mg, ktorá sa podáva intravenózne každé dva týždne,
alebo1 200 mg, ktorá sa podáva intravenózne každé tri týždne, alebo 1 680 mg, ktorá sa podáva
intravenózne každé štyri týždne, do progesie ochorenia alebo do vzniku nezvládnuteľnej toxicity.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sk.pdf

Karboplatina:
Odporúčaná dávka karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, t.j. klírens kreatinínu > 60 ml/min, je 400 mg/m² ako jednorazová krátkodobá i.v. dávka, podaná infúzne počas 15 až 60 minút. Alternatívne možno na výpočet dávky možno tiež použiť nižšie uvedenú Calvertovu rovnicu: Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] Poznámka: Pomocou Calvertovej rovnice sa celková dávka karboplatiny vypočíta v mg, nie v mg/m².

Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým nie je počet neutrofilov aspoň 2 000 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek aspoň 100 000 buniek/mm3. Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravy dávky podľa zvoleného režimu a harmonogramu liečby.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát
https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1916A

Bevacizumab:
Odporúčaná dávka je 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá
sa podáva raz za 3 týždne vo forme intravenóznej infúzie.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/avastin-epar-product-information_sk.pdf

Paklitaxel:
Odporúčaná dávka je 100 mg/m2 podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v deň 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml iba v deň 1 každého 21-dňového cyklu, podaná ihneď po ukončení podávania paklitaxelu.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/avastin-epar-product-information_sk.pdf

Atezolizumab v kombinácii s bevacizumabom, paklitaxelom a karboplatinou je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s metastatickým neskvamóznym NSCLC. U pacientov s NSCLC s mutáciami EGFR alebo s pozitivitou ALK je atezolizumab v kombinácii s bevacizumabom, paklitaxelom a karboplatinou indikovaný len po zlyhaní všetkých vhodných možností cielenej liečby.

Ligand receptora programovanej bunkovej smrti-1 (PD-L1) môže byť exprimovaný na nádorových bunkách a/alebo na nádor infiltrujúcich imunitných bunkách a môže sa podieľať na inhibícii protinádorovej imunitnej odpovede v mikroprostredí nádoru. Väzba PD-L1 na receptory PD-1 a B7.1, ktoré sa nachádzajú na T-lymfocytoch a na antigén prezentujúcich bunkách, má za následok potlačenie aktivity cytotoxických T-lymfocytov, proliferáciu T-lymfocytov a produkciu cytokínov.

Atezolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá má Fc oblasť upravenú technikou génového inžinierstva, a ktorá sa viaže priamo na PD-L1 a poskytuje duálnu blokádu receptorov PD-1 a B7.1, uvoľňujúc PD-L1/PD-1 sprostredkovanú inhibíciu imunitnej odpovede vrátane reaktivácie protinádorovej imunitnej odpovede bez vzniku bunkovej cytotoxicity závislej od protilátky. Atezolizumab neovplyvňuje interakciu medzi PD-L2 a PD-1 a preto môžu signály sprostredkované interakciou medzi PD-L2 a PD-1 pretrvávať.

Liečba prvej línie NSCLC

Impower150 (GO29436): Randomizované klinické skúšanie fázy III s atezolizumabom podávaným v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou, s bevacizumabom alebo bez neho, pacientom s metastatickým neskvamóznym NSCLC, dovtedy neliečeným chemoterapiou.

Otvorená, multicentrická, medzinárodná, randomizovaná štúdia fázy III, Impower150, sa uskutočnila na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou, s bevacizumabom alebo bez neho, u pacientov s metastatickým neskvamóznym NSCLC, dovtedy neliečených chemoterapiou.

Odporúčaná dávka atezolizumab: je buď 840 mg, ktorá sa podáva intravenózne každé dva týždne, alebo1 200 mg, ktorá sa podáva intravenózne každé tri týždne, alebo 1 680 mg, ktorá sa podáva intravenózne každé štyri týždne, do progesie ochorenia alebo do vzniku nezvládnuteľnej toxicity.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sk.pdf

Paklitaxel :Odporúčaná dávka je 100 mg/m2 podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v deň 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml iba v deň 1 každého 21-dňového cyklu, podaná ihneď po ukončení podávania paklitaxelu.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/abraxane-epar-product-information_sk.pdf

Karboplatina:
Odporúčaná dávka karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, t.j. klírens kreatinínu > 60 ml/min, je 400 mg/m² ako jednorazová krátkodobá i.v. dávka, podaná infúzne počas 15 až 60 minút. Alternatívne možno na výpočet dávky možno tiež použiť nižšie uvedenú Calvertovu rovnicu: Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] Poznámka: Pomocou Calvertovej rovnice sa celková dávka karboplatiny vypočíta v mg, nie v mg/m². Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým nie je počet neutrofilov aspoň 2 000 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek aspoň 100 000 buniek/mm3. Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravy dávky podľa zvoleného režimu a harmonogramu liečby.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát
https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1916A

Bevacizumab:
Odporúčaná dávka je 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva raz za 3 týždne vo forme intravenóznej infúzie.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/avastin-epar-product-information_sk.pdf

Atezolizumab v kombinácii s bevacizumabom, paklitaxelom a karboplatinou je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s metastatickým neskvamóznym NSCLC. U pacientov s NSCLC s mutáciami EGFR alebo s pozitivitou ALK je atezolizumab v kombinácii s bevacizumabom, paklitaxelom a karboplatinou indikovaný len po zlyhaní všetkých vhodných možností cielenej liečby.

Ligand receptora programovanej bunkovej smrti-1 (PD-L1) môže byť exprimovaný na nádorových bunkách a/alebo na nádor infiltrujúcich imunitných bunkách a môže sa podieľať na inhibícii protinádorovej imunitnej odpovede v mikroprostredí nádoru. Väzba PD-L1 na receptory PD-1 a B7.1, ktoré sa nachádzajú na T-lymfocytoch a na antigén prezentujúcich bunkách, má za následok potlačenie aktivity cytotoxických T-lymfocytov, proliferáciu T-lymfocytov a produkciu cytokínov.

Atezolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá má Fc oblasť upravenú technikou génového inžinierstva, a ktorá sa viaže priamo na PD-L1 a poskytuje duálnu blokádu receptorov PD-1 a B7.1, uvoľňujúc PD-L1/PD-1 sprostredkovanú inhibíciu imunitnej odpovede vrátane reaktivácie protinádorovej imunitnej odpovede bez vzniku bunkovej cytotoxicity závislej od protilátky. Atezolizumab neovplyvňuje interakciu medzi PD-L2 a PD-1 a preto môžu signály sprostredkované interakciou medzi PD-L2 a PD-1 pretrvávať.

Liečba prvej línie NSCLC

Impower150 (GO29436): Randomizované klinické skúšanie fázy III s atezolizumabom podávaným v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou, s bevacizumabom alebo bez neho, pacientom s metastatickým neskvamóznym NSCLC, dovtedy neliečeným chemoterapiou.

Otvorená, multicentrická, medzinárodná, randomizovaná štúdia fázy III, Impower150, sa uskutočnila na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou, s bevacizumabom alebo bez neho, u pacientov s metastatickým neskvamóznym NSCLC, dovtedy neliečených chemoterapiou.

Odporúčaná dávka u dospelých je buď 200 mg každé 3 týždne alebo 400 mg každých 6
týždňov podávaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút.
Pri použití v rámci kombinovanej liečby, pozri súhrn charakteristických vlastností (SPC) súbežne
podávanej liečby.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_sk.pdf

Pemetrexed:
Pemetrexed v kombinácii s cisplatinou
Odporúčaná dávka je 500 mg/m² telesného povrchu (BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m² BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín približne 30 minút po ukončení infúzie s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musí byť podaná primeraná antiemetická liečba a primeraná hydratácia pred podaním cisplatiny, a/alebo aj po jej podaní (Informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny – pozri tiež Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).
Pemetrexed: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ciambra-epar-product-information_sk.pdf

V kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu indikovaná ako liečba prvej línie metastatického neskvamózneho nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých bez pozitivity mutácií EGFR alebo ALK v nádorových bunkách.

Humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakciu s ligandami PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívnym regulátorom aktivity T-buniek, pri ktorom sa dokázalo, že sa podieľa na kontrole Tbunkových imunitných odpovedí. PEMBROLIZUMAB  zosilňuje T-bunkové odpovede, vrátane protinádorových odpovedí, blokádou väzby PD-1 s PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované antigén prezentujúcimi bunkami a môžu byť exprimované nádorovými bunkami alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru.

KEYNOTE-189: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s neskvamóznym NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii KEYNOTE-189.

Odporúčaná dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s dávkou 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov a s chemoterapiou založenou na platine podávanou každé 3 týždne. Po ukončení 2 cyklov chemoterapie sa v liečbe pokračuje s dávkou nivolumabu 360 mg podávaným intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s dávkou ipilimumabu 1 mg/kg každých 6 týždňov. Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_sk.pdf
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yervoy-epar-product-information_sk.pdf


Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine je indikované dospelým v prvej línii liečby metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc, ktorých tumory nemajú senzitizujúce mutácie EGFR alebo translokáciu ALK.

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) immunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (programmed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny regulátor aktivity T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách, obsahujúcich antigén, a môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpovede T-buniek vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzby ligandov PD-L1 a PD-L2. Na syngénnych modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.

Kombinovaná inhibícia sprostredkovaná nivolumabom (anti-PD-1) a ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatickom melanóme mala za následok zlepšenie protinádorovej odpovede. Na syngénnych modeloch nádorov myší viedla duálna blokáda PD-1 a CTLA-4 k synergickej protinádorovej aktivite.

Ipilimumab je inhibítor imunitného kontrolného bodu CTLA-4, ktorý blokuje inhibičné signály T-buniek indukované prostredníctvom dráhy CTLA-4, čím sa zvyšuje počet reaktívnych efektorových T-buniek, ktoré mobilizujú na začatie priameho imunitného ataku T-buniek voči nádorovým bunkám. Blokáda CTLA-4 môže znížiť aj funkciu regulačných T-buniek, čo môže prispieť k protinádorovej imunitnej odpovedi. Ipilimumab môže selektívne zredukovať regulačné T-bunky v mieste nádoru, čo má za následok zvýšenie vnútronádorového pomeru efektorových T-buniek/regulačných T-buniek, ktoré vedie k smrti nádorových buniek.

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine oproti 4 cyklom chemoterapie založenej na platine (CA2099LA)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099LA).

Nivolumab + ipilibumab:

Odporúčaná dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s dávkou 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov a s chemoterapiou založenou na platine podávanou každé 3 týždne. Po ukončení 2 cyklov chemoterapie sa v liečbe pokračuje s dávkou nivolumabu 360 mg podávaným intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s dávkou ipilimumabu 1 mg/kg každých 6 týždňov. Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.

Pemetrexed:
Pemetrexed v kombinácii s cisplatinou
Odporúčaná dávka je 500 mg/m2 telesného povrchu (BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín približne 30 minút po ukončení infúzie s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musí byť podaná primeraná antiemetická liečba a primeraná hydratácia pred podaním cisplatiny, a/alebo aj po jej podaní (Informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny – pozri tiež Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_sk.pdf
Ipilimumab: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/yervoy-epar-product-information_sk.pdf
Pemetrexed: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alimta-epar-product-information_sk.pdf

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine je indikované dospelým v prvej línii liečby metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc, ktorých tumory nemajú senzitizujúce mutácie EGFR alebo translokáciu ALK.

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) immunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (programmed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny regulátor aktivity T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách, obsahujúcich antigén, a môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpovede T-buniek vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzby ligandov PD-L1 a PD-L2. Na syngénnych modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.

Kombinovaná inhibícia sprostredkovaná nivolumabom (anti-PD-1) a ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatickom melanóme mala za následok zlepšenie protinádorovej odpovede. Na syngénnych modeloch nádorov myší viedla duálna blokáda PD-1 a CTLA-4 k synergickej protinádorovej aktivite.

Ipilimumab je inhibítor imunitného kontrolného bodu CTLA-4, ktorý blokuje inhibičné signály T-buniek indukované prostredníctvom dráhy CTLA-4, čím sa zvyšuje počet reaktívnych efektorových T-buniek, ktoré mobilizujú na začatie priameho imunitného ataku T-buniek voči nádorovým bunkám. Blokáda CTLA-4 môže znížiť aj funkciu regulačných T-buniek, čo môže prispieť k protinádorovej imunitnej odpovedi. Ipilimumab môže selektívne zredukovať regulačné T-bunky v mieste nádoru, čo má za následok zvýšenie vnútronádorového pomeru efektorových T-buniek/regulačných T-buniek, ktoré vedie k smrti nádorových buniek.

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine oproti 4 cyklom chemoterapie založenej na platine (CA2099LA)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099LA).