Odporúčaná dávka pre dospelých je 600 mg entrektinibu jedenkrát denn, do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rozlytrek-epar-product-information_sk.pdf

Entrektinib je inhibítor tropomyozínových receptorových tyrozínkináz TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných génmi rodiny NTRK [neurotrophic tyrosine receptor kinase; neurotrofické receptorové tyrozínkinázy], a to NTRK1, NTRK2 a NTRK3 v uvedenom poradí), proteínovej tyrozínkinázy ROS protoonkogénu 1 (ROS1 [proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS]) a kinázy anaplastického lymfómu (anaplastic lymphoma kinase, ALK), s hodnotami IC50 rovnými 0,1 až 2 nmol/l. Hlavný aktívny metabolit entrektinibu, M5, vykazoval v podmienkach in vitro podobnú účinnosť a aktivitu proti TRK, ROS1 a ALK.

Fúzne proteíny, ktoré obsahujú kinázové domény TRK, ROS1 alebo ALK, podnecujú tumorogénny potenciál prostredníctvom hyperaktivácie downstreamových signálnych dráh, čo vedie k nekontrolovateľnej proliferácii buniek. Entrektinib vykazoval v podmienkach in vitro a in vivo inhibíciu nádorových bunkových línií odvodených od viacerých typov nádorov, vrátane subkutánnych a intrakraniálnych nádorov, prechovávajúcich fúzie génov NTRK, ROS1 a ALK.

Predchádzajúce liečby inými liekmi, ktoré inhibujú rovnaké kinázy, môžu spôsobiť rezistenciu na entrektinib. Preukázalo sa, že mutácie v kinázovej doméne TRK, ktoré súvisia s rezistenciou a ktoré boli identifikované po ukončení liečby entrektinibom, boli NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Mutácie v kinázovej doméne ROS1, ktoré súvisia s rezistenciou a ktoré boli identifikované po ukončení liečby entrektinibom, zahŕňajú G2032R, F2004C a F2004I. Molekulárne príčiny primárnej rezistencie na entrektinib nie sú známe. Preto nie je známe, či prítomnosť súbežne sa vyskytujúceho onkogénneho „drivera“ navyše k fúzii génov rodiny NTRK ovplyvňuje účinnosť inhibície TRK. Účinnosť bola hodnotená v združenej podskupine dospelých pacientov s neresekovateľnými alebo metastatickými nádormi s fúziou génov rodiny NTRK, ktorí boli zaradení do jedného z troch multicentrických otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2).

Dospelí
Odporúčaná dávka u dospelých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite.

Pediatrická populácia
Dávkovanie u pediatrických pacientov je založené na ploche povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov je 100 mg/m2 larotrektinibu dvakrát denne, maximálne
100 mg na dávku, až do progresie ochorenia alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vitrakvi-epar-product-information_sk.pdf

Larotrektinib je adenozíntrifosfát (ATP) kompetetívny a selektívny inhibítor tropomyozínovej receptorovej kinázy (TRK), ktorý bol zámerne navrhnutý tak, aby sa zabránilo aktivite s necieľovými kinázami. Cieľom larotrektinibu je rodina TRK proteínov vrátane TRKA, TRKB a TRKC, ktoré sú kódované génmi NTRK1, NTRK2 a NTRK3, v uvedenom poradí. V širokom rozsahu testov purifikácie enzýmov larotrektinib inhiboval TRKA, TRKB a TRKC s hodnotami IC50 v rozsahu od 5 do 11 nM.

Jediná iná kinázová aktivita sa vyskytla pri 100-násobne vyšších koncentráciách. V in vitro a in vivo nádorových modeloch vykazoval larotrektinib protinádorovú aktivitu v bunkách s konštitutívnou aktiváciou proteínov TRK, ktorá bola následkom génových fúzií, delécie proteínovej regulačnej domény alebo v bunkách s nadmernou expresiou proteínu TRK.

Účinnosť a bezpečnosť sa skúmali v troch multicentrických, otvorených, jednoramenných klinických štúdiách u dospelých a pediatrických pacientov s nádorovým ochorením. Tieto štúdie stále prebiehajú. Pacienti so zdokumentovanou fúziou génov NTRK a bez nej sa mohli zúčastniť štúdie 1 a štúdie 3 („SCOUT“). Predpokladom pre zaradenie pacientov do štúdie 2 („NAVIGATE“)bolo nádorové ochorenie s fúziou TRK.