Karboplatina:
Odporúčaná dávka karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, t.j. klírens kreatinínu > 60 ml/min, je 400 mg/m² ako jednorazová krátkodobá i.v. dávka, podaná infúzne počas 15 až 60 minút. Alternatívne možno na výpočet dávky možno tiež použiť nižšie uvedenú Calvertovu rovnicu: Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] Poznámka: Pomocou Calvertovej rovnice sa celková dávka karboplatiny vypočíta v mg, nie v mg/m².
Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým nie je počet neutrofilov aspoň 2 000 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek aspoň 100 000 buniek/mm3. Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravy dávky podľa zvoleného režimu a harmonogramu liečby.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát
https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1916A

Výsledky randomizovaných štúdií ukázali, že karboplatina je aktívna pri NSCLC a že ju možno efektívne integrovať do programov kombinovanej chemoterapie s prínosom pre prežitie porovnateľným s režimami obsahujúcimi cisplatinu.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát
https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1916A

Odporúčaná dávka dabrafenibu v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom je 150 mg
(dve 75 mg kapsuly) dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej dennej dávke 300 mg). Odporúčaná dávka
trametinibu, pokiaľ sa užíva v kombinácii s dabrafenibom, je 2 mg jedenkrát denne, pokým sa nezistí, že pre pacienta už viac nie je prospešná, alebo že došlo k vzniku neprijateľnej toxicit.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tafinlar-epar-product-information_sk.pdf

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou V600 génu BRAF. Odporúčaná dávka trametinibu v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom je 2 mg jedenkrát denne. Odporúčaná dávka dabrafenibu, pokiaľ sa užíva v kombinácii s trametinibom, je 150 mg dvakrát denne, pokým sa nezistí, že pre pacientov už viac nie je prospešná, alebo že došlo k vzniku neprijateľnej toxicity.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mekinist-epar-product-information_sk.pdf

Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Mutácie génu BRAF boli s vysokou frekvenciou identifikované v špecifických karcinómoch, vrátane približne 50% prípadov melanómu. Najčastejšie pozorovaná mutácia génu BRAF je V600E, ktorá predstavuje približne 90% mutácií génu BRAF, ktoré sú pozorované pri melanóme.

Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Tak trametinib a dabrafenib inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy.

Kombinácia dabrafenibu s trametinibom preukázala protinádorovú účinnosť v melanómových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v melanómových xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF.

Štúdia BRF113928
Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa hodnotila v štúdii fázy II, trojkohortnej, multicentrickej, nerandomizovanej a otvorenej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s NSCLC v štádiu IV s mutáciou V600E génu BRAF. Primárny cieľový ukazovateľ bol ORR podľa hodnotenia RECIST 1.1, hodnotené podľa skúšajúceho lekára. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali DoR, PFS, OS, bezpečnosť a populačnú farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS boli pre analýzu citlivosti hodnotené aj nezávislou posudkovou komisiou (Independent Review Committee, IRC).
Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Pri melanóme a iných karcinómoch je táto dráha často aktivovaná zmutovanými formami génu BRAF, ktorý aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktiváciu MEK génom BRAF a inhibuje kinázovú aktivitu MEK. Trametinib inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF a vykazuje protinádorové účinky u zvieracích modelov melanómu s mutáciou V600 génu BRAF.

Kombinácia s dabrafenibom
Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Tak trametinib a dabrafenib inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia trametinibu s dabrafenibom preukázala protinádorovú účinnosť v melanómových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v melanómových xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF.